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在体外诊断试剂(ji)的(de)注(zhu)册申报过程(cheng)中，江苏为真生物医药技术股份有限公(gong)司的(de)人PCA3、PSA基因检测试剂(ji)盒（荧光(guang)PCR法(fa)）提供了一个典型的(de)案例。

通过对这份审评报告的详细分(fen)析，我们可以提炼出一些关键点(dian)，帮助(zhu)企业更好地进行相应产品的注(zhu)册申报工作。

产品概(gai)述与预(yu)期用(yong)途

首先，明确产品的预期用途是注册(ce)申(shen)报的基础。

该产品用于体外检测总PSA在4~10ng/mL（灰度区）的疑似前列腺癌患者尿液样本中PCA3基因及PSA基因的表达量，通过计算PCA3基因与PSA基因表达量的比值，作为是否需要穿刺活检的辅助诊断指标。

这一明确的(de)预期用途不仅有助于产品的(de)定位，也为后(hou)续的(de)临床评价提供了方向(xiang)。

报(bao)告中(zhong)详细说明了PCA3和PSA的(de)生(sheng)物学(xue)特性，PCA3在前列(lie)腺(xian)癌中(zhong)高表达(da)，而PSA则具有组织特异(yi)性但不具备肿瘤(liu)特异(yi)性。

这些信息(xi)为(wei)产品的临床应用提供(gong)了科(ke)学依据。

产品组成与(yu)检验原理

产品的组成(cheng)(cheng)成(cheng)(cheng)分和检验原理是审评(ping)的重要内容。

该试剂盒由人PCA3/PSA基因mRNA提取试剂和人PCA3/PSA基因检测试剂两部分组成，基于磁珠特异性捕获和一步(bu)法(fa)PCR技术检测原理。

详(xiang)细(xi)的组成(cheng)成(cheng)分和检验原理不仅有助于审(shen)评人员理解产品的技(ji)术(shu)路线(xian)，也为企业提供了在申报材(cai)料(liao)中详(xiang)细(xi)描述(shu)产品技(ji)术(shu)细(xi)节的范例。

报告中提到(dao)，尿液(ye)中PCA3、PSA mRNA的(de)提取采用磁珠特(te)异性捕获方法，结合荧光PCR检测技术，确保了检测的(de)灵敏度和(he)特(te)异性。

临(lin)床(chuang)前研(yan)究

临床前研(yan)究是注册(ce)申报的核(he)心部分之一(yi)。

报告中详细介绍了主要原材(cai)料的选择、企业参考品和(he)质控品的设置、生产工(gong)艺(yi)及反应体系研究(jiu)、分析性(xing)能评估(gu)等内容。

在上(shang)，产品的主要(yao)原材料包括磁珠(zhu)、捕获探(tan)针、dNTP、尿嘧(mi)啶-DNA糖基化酶(mei)、RNase抑制剂、Taq酶(mei)、引(yin)物和(he)探(tan)针等。

这些原材(cai)料均通过外购获得，申请(qing)人对供(gong)应商进行了(le)筛选(xuan)，并制(zhi)定了(le)技(ji)术要求(qiu)和质(zhi)量标准，确保了(le)原材(cai)料的质(zhi)量可控。

企业参(can)考(kao)(kao)(kao)(kao)品包括提取参(can)考(kao)(kao)(kao)(kao)品、准确度参(can)考(kao)(kao)(kao)(kao)品、阳性(xing)符合率参(can)考(kao)(kao)(kao)(kao)品、特(te)异(yi)性(xing)参(can)考(kao)(kao)(kao)(kao)品、PCA3交叉(cha)特(te)异(yi)性(xing)参(can)考(kao)(kao)(kao)(kao)品、PSA交叉(cha)特(te)异(yi)性(xing)参(can)考(kao)(kao)(kao)(kao)品、线性(xing)参(can)考(kao)(kao)(kao)(kao)品、定量限参(can)考(kao)(kao)(kao)(kao)品和(he)精密度参(can)考(kao)(kao)(kao)(kao)品。

质(zhi)控(kong)(kong)品(pin)包(bao)括阳(yang)性质(zhi)控(kong)(kong)品(pin)和阴性质(zhi)控(kong)(kong)品(pin)，用(yong)于检测过程中的质(zhi)量控(kong)(kong)制。

申(shen)请人(ren)对试剂盒的反(fan)应体系进(jin)行了(le)详细的研究，包括捕(bu)获液中(zhong)HEPES浓(nong)度(du)(du)、LiCl浓(nong)度(du)(du)、磁珠(zhu)用(yong)量(liang)、捕(bu)获探针用(yong)量(liang)、引物探针浓(nong)度(du)(du)、DNA聚合酶用(yong)量(liang)、逆转(zhuan)录(lu)酶浓(nong)度(du)(du)、UDG酶浓(nong)度(du)(du)、镁离子浓(nong)度(du)(du)、dNTP浓(nong)度(du)(du)、PCR反(fan)应体积、PCR模(mo)板(ban)体积等的确定，以(yi)及(ji)UDG酶作用(yong)温(wen)(wen)度(du)(du)和时(shi)(shi)间(jian)、逆转(zhuan)录(lu)温(wen)(wen)度(du)(du)时(shi)(shi)间(jian)、PCR反(fan)应退火温(wen)(wen)度(du)(du)与时(shi)(shi)间(jian)、反(fan)应循环数(shu)等反(fan)应条件的优化(hua)。

分析性能评估是注(zhu)册申报中(zhong)的(de)重要环节，直接关系到产品的(de)质量和可靠性。

报告中详细介绍了该产品在(zai)分析性能评估方面(mian)的具体内容和结果。

3.4.1  核酸(suan)提取性能

申请人采用(yong)试(shi)剂盒(he)包含的提取试(shi)剂，对高(gao)值前列腺癌样本(ben)进行提取，评价提取浓度、纯度等(deng)性(xing)能。

结果表明，该核酸提取(qu)(qu)试剂的提取(qu)(qu)性能(neng)符合研制设计要求，能(neng)够(gou)有效富集目标基因，确保后(hou)续检测的准确性。

3.4.2  准(zhun)确性

申(shen)请人(ren)采用三批(pi)成(cheng)品(pin)试(shi)剂盒，对准确度(du)参考(kao)品(pin)、阳性符(fu)合率参考(kao)品(pin)进行检测，结果符(fu)合接受标准。

同(tong)时(shi)，选(xuan)择了若干例临床确诊为(wei)前(qian)列腺(xian)癌(ai)或(huo)非(fei)前(qian)列腺(xian)癌(ai)的临床尿液样本(ben)，与数字PCR方法同(tong)步进行真实临床尿液样本(ben)检测。

测(ce)(ce)试结(jie)果显示，本检测(ce)(ce)试剂(ji)检测(ce)(ce)结(jie)果与数字PCR方法检测(ce)(ce)结(jie)果一致性(xing)良好(hao)，浓度检测(ce)(ce)结(jie)果符合接受标准，证明(ming)了试剂(ji)盒的准确性(xing)。

3.4.3  精密度

申请人使用(yong)三(san)批试剂(ji)，分别对中阳性(xing)(xing)、临界(jie)阳性(xing)(xing)和阴性(xing)(xing)3个水平的样本，进行了20天的多(duo)次检测，对批内(nei)/间(jian)(jian)(jian)、操作者间(jian)(jian)(jian)、日内(nei)/间(jian)(jian)(jian)、室(shi)内(nei)精密度和室(shi)间(jian)(jian)(jian)精密度等进行了评价。

结果表明，精密度良好，PCA3基因和PSA基因检测浓度对数值的变异系数（CV%）≤5%；PCA3 Score值的变异系数（CV%）≤20%，确保了检测结果的一致性和可重复性。

3.4.4  检出限

申(shen)请人使用三批(pi)试剂，检测两个靶基因不同浓度(du)梯度(du)的样本，将≥95%阳性检出率的浓度(du)水平(ping)作为确定的检出限(xian)，并(bing)进行(xing)检出限(xian)验证。

最终确定PCA3检(jian)出限(xian)不高于1000 copies/mL；PSA检(jian)测限(xian)不高于6000 copies/mL，确保了试剂盒在低浓度样本中(zhong)的检(jian)测能力。

3.4.5  分析特异性

分析特异性研(yan)究包含交叉反应和干(gan)扰试验。

申请人对PSA基(ji)因之间的(de)交叉(cha)、与非(fei)靶标的(de)交叉(cha)以及(ji)检测(ce)样本相(xiang)关常见微生物（白色念(nian)珠菌、大肠杆菌、肺炎(yan)克雷伯菌、奇(qi)异变形(xing)杆菌、假单胞菌、金(jin)黄(huang)色葡萄(tao)球菌）的(de)交叉(cha)反应进行(xing)研(yan)究，结果显示，检测(ce)试剂与上述(shu)病原体无交叉(cha)。

申请人对尿液常见的(de)(de)外源及内源干扰(rao)物质进(jin)行研究，结(jie)(jie)果显示，白蛋(dan)(dan)(dan)白（≤60g/L）、未(wei)结(jie)(jie)合胆(dan)红(hong)素（≤342μmol/L）、胆(dan)固醇（≤13mmol/L）、葡(pu)萄糖（≤55mmol/L）、血红(hong)蛋(dan)(dan)(dan)白免(mian)疫(yi)球蛋(dan)(dan)(dan)白G（≤32mg/L）、甘油(you)三酸脂(zhi)（≤37mmol/L）等(deng)干扰(rao)物质未(wei)对检测结(jie)(jie)果产生干扰(rao)影响(xiang)，确保了(le)试剂(ji)盒在不同(tong)样本条件下的(de)(de)特异性。

3.4.6  线(xian)性

申请人采用三批成品试剂盒，对包(bao)含(han)高浓度靶基因的(de)样(yang)本进(jin)行(xing)梯度稀释(shi)后重复检测(ce)，确定PCA3样(yang)本线(xian)性(xing)范(fan)围(wei)为1.25 × 10³ copies/mL~1.25 × 10⁷ copies/mL、PSA样(yang)本线(xian)性(xing)范(fan)围(wei)为6.25 × 10³ copies/mL~6.25 × 10⁷ copies/mL，确保了试剂盒在不同浓度范(fan)围(wei)内的(de)检测(ce)准确性(xing)。

阳(yang)性判(pan)断值研究

阳(yang)性判断值的确定(ding)是(shi)体外诊断试剂注册(ce)申报中的关键(jian)环(huan)节。

该产(chan)品通过(guo)ROC曲线(xian)分(fen)析(xi)，确定了(le)Score值>40.1518时检(jian)(jian)测结果为阳性，Score值≤40.1518时检(jian)(jian)测结果为阴性。

这一科学合理的阳性判断值研(yan)究为产品的临床应用提供了可(ke)靠依(yi)据。

申请(qing)人采用总PSA在(zai)4~10ng/mL的(de)疑似前列腺癌患者的(de)尿液样本(ben)212例，使用申报产品(pin)对临床样本(ben)进行(xing)检测并计算Score值，与临床诊(zhen)断结果(guo)进行(xing)对比，经(jing)ROC曲线分析，根据约登指数最大原(yuan)则，确定(ding)了阳性判断值。

稳定性研究

稳(wen)定性(xing)研究是(shi)确保(bao)产品在储存和使(shi)用过程中保(bao)持性(xing)能稳(wen)定的重(zhong)要(yao)环(huan)节。

报告中(zhong)详细介绍了实时稳定性、使用稳定性、样(yang)本(ben)稳定性等研究(jiu)结果，支持了产品(pin)说明书中(zhong)的(de)储(chu)存条件及(ji)有效期声明。

在实时稳(wen)定(ding)性(xing)研究中(zhong)，申请人将试剂(ji)盒(he)在规(gui)定(ding)的储存条(tiao)件下（组分1于(yu)2~8℃保(bao)存，组分2于(yu)-20℃±3℃中(zhong)保(bao)存，其中(zhong)2xPCA3反应液和2xPSA反应液于(yu)-20℃±3℃避(bi)光保(bao)存）放置一定(ding)时间（如(ru)0、3、6、9、12个月），定(ding)期(qi)取出试剂(ji)盒(he)进(jin)行(xing)检测，评估其性(xing)能(neng)是否发生变(bian)化。结果表明，试剂(ji)盒(he)在储存期(qi)间性(xing)能(neng)稳(wen)定(ding)，符合预期(qi)要(yao)求。

在(zai)使(shi)用(yong)稳定(ding)性研究中，申请人评估了(le)试(shi)剂盒在(zai)开封后的稳定(ding)性。

结果显示(shi)，试剂盒开封后在2~8℃条件下可稳定储存不(bu)超过48小时，支持了说(shuo)明书中的声(sheng)明。

样(yang)本(ben)稳定(ding)性(xing)研究方面，申请(qing)人考察了(le)不同储(chu)存条件下(xia)样(yang)本(ben)的检出性(xing)能。

结果表明，处理后的尿液样本在2~8℃下可(ke)保存不超过(guo)3天，在-20℃±3℃下可(ke)保存不超过(guo)12个月，在-80℃以下也可(ke)保存不超过(guo)12个月，且避免反(fan)复冻融，冻融次(ci)数(shu)不得超过(guo)5次(ci)。

这些研究结(jie)果为(wei)样本(ben)的采集、储存和运输提供了科学依据，确保(bao)了检测结(jie)果的可(ke)靠性(xing)。

临(lin)床(chuang)评价

临(lin)床(chuang)评价是注(zhu)册申报(bao)中不可或缺的一部分。

该产(chan)品在四(si)家临床试(shi)验(yan)机构开展了(le)临床试(shi)验(yan)，采用(yong)试(shi)验(yan)体(ti)(ti)外诊断(duan)试(shi)剂与(yu)临床参考(kao)标(biao)准进行(xing)比较研究，结果(guo)显示针对tPSA在4~10ng/mL的疑似前列(lie)腺癌患者，试(shi)验(yan)体(ti)(ti)外诊断(duan)试(shi)剂具(ju)有较好的临床性能。

申请人在(zai)上海市第十人民医院(yuan)、复(fu)旦大学(xue)附属华东医院(yuan)、昆(kun)山(shan)市第一(yi)人民医院(yuan)和浙江省(sheng)人民医院(yuan)共四家临(lin)床试(shi)(shi)验(yan)机构开(kai)展临(lin)床试(shi)(shi)验(yan)，采用试(shi)(shi)验(yan)体外(wai)诊断试(shi)(shi)剂与临(lin)床参考(kao)标准(zhun)(zhun)(zhun)进行比(bi)较研(yan)究，同时(shi)进行临(lin)床常规使用的(de)游离PSA与总(zong)PSA比(bi)值（fPSA/tPSA）与临(lin)床参考(kao)标准(zhun)(zhun)(zhun)比(bi)较研(yan)究，并进一(yi)步比(bi)较试(shi)(shi)验(yan)体外(wai)诊断试(shi)(shi)剂与fPSA/tPSA的(de)临(lin)床性能，从而(er)确(que)认试(shi)(shi)验(yan)体外(wai)诊断试(shi)(shi)剂的(de)预(yu)期(qi)用途，其中，临(lin)床参考(kao)标准(zhun)(zhun)(zhun)采用穿刺活检病理结果(guo)。

临床试(shi)验(yan)共前(qian)瞻性纳入556例疑似前(qian)列腺癌(ai)患者(zhe)(zhe)，主要包括(kuo)总PSA（tPSA）在(zai)4~10ng/mL的疑似前(qian)列腺癌(ai)患者(zhe)(zhe)。

试(shi)验(yan)体外诊断试(shi)剂检测(ce)样(yang)本类型(xing)为(wei)(wei)尿液样(yang)本，PSA指标检测(ce)样(yang)本类型(xing)为(wei)(wei)血(xue)清。

临床试验结果显示，针对tPSA在4~10ng/mL的(de)疑似前列腺癌患者，试验体外诊(zhen)断试剂与临床参考标准对比的(de)结果如(ru)下(xia)表所示：

fPSA/tPSA与临床参考标(biao)准对(dui)比的结果如下(xia)表所(suo)示：

上述(shu)结果显示，针对PSA在4~10ng/mL的疑似前(qian)列腺癌患(huan)者，试(shi)验(yan)体(ti)外诊断试(shi)剂具有较好的临床性(xing)能。

产品(pin)受(shou)益风险判定

在综合评(ping)价意见中，审评(ping)中心指出(chu)该产品的(de)上市为适(shi)用人群带(dai)来的(de)受益大于风险，但需要在说明书(shu)中提(ti)示相关信息(xi)。

这一部分内容提醒企业(ye)在申报时需充(chong)分考虑产(chan)品的受益(yi)与风险，并在说(shuo)明书(shu)中明确提示相关信(xin)息，以保障产(chan)品的安全(quan)性和有(you)效性。

报(bao)告(gao)中提到，产品不能单(dan)独(du)决定是否需(xu)要(yao)穿刺活检(jian)，临(lin)(lin)床医生(sheng)应结(jie)合患者的临(lin)(lin)床表现和其他实验室(shi)检(jian)查(cha)等指标进行综合分析，做出诊断(duan)。

最后的(de)话(hua)

通过对江(jiang)苏为真生物(wu)医(yi)药技术(shu)股(gu)份有限公司的(de)人PCA3、PSA基(ji)因检测(ce)试(shi)剂盒（荧光PCR法）审评报(bao)告的(de)分析，我们可以(yi)(yi)看到，明(ming)确的(de)产品预期用途、详细的(de)组成成分和检验原理、严格的(de)临床前研究、科学的(de)阳(yang)性判(pan)断(duan)值研究、充分的(de)稳(wen)定性研究、可靠的(de)临床评价以(yi)(yi)及综合的(de)受益(yi)风险判(pan)定是注册申(shen)报(bao)成功(gong)的(de)关键。

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