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ASGPR除可介导药物实现至肝细胞的靶向递送之外，也是乙型肝炎病毒、甲型肝炎病毒和马尔堡病毒等的结合位点，可介导病毒进入宿主细胞。ASGPR与病原体细胞成分的相互作用是肝脏疾病固有感染的根本原因^[1]。

研究显示

若肝脏发生异常

如肝细胞去分化^[3]

饮酒^[4]

以及肝纤维化和肝硬化^[5]

则ASGPR的表达水平会明显发生变化(hua)

在肝硬化和肝癌患者中，ASGPR的细胞表面分布异常，导致了ASGPR的活性异常。J B Burgess等肝脏尸检标本中使用光镜免疫过氧化物酶方法，寻找ASGPR在人类肝脏中分布的形态学变化，研究结果显示，在25名无肝病患者中，有24名（96%）患者的ASGPR主要位于肝细胞的窦状隙面，肝细胞面不太明显，而胆小管面则完全没有。相反，在18名不同原因的肝硬化患者中，有12名（67%）的患者的ASGPR受体定位于胆小管面，而在窦状隙面和肝细胞面的分布显著降低^[5]。因(yin)此，这种(zhong)ASGPR在(zai)肝(gan)细胞的(de)分布异常(chang)可能导(dao)致(zhi)了肝(gan)硬(ying)化患者(zhe)(zhe)和肝(gan)癌患者(zhe)(zhe)血浆中去唾液酸糖蛋白(bai)的(de)清(qing)除受损。

ASGPR包含两个亚基，去唾液酸糖蛋白受体1 (ASGPR1) 和去唾液酸糖蛋白受体 2 (ASGPR2)。这些亚基可以形成不同的四聚体形式，例如二聚体、三聚体、四聚体，以允许特异性底物结合或内吞作用。ASGPR 1 是主要亚基，有 8 个外显子，长度约为 6 kb。ASGPR 2 是次要亚基，有 9 个外显子，长约 13.5 kb^{[7, 8]。}

目前，已经鉴定出三种天然存在的ASGPR H2剪接异构体，分别命名为sH2a、sH2b和sH2c^{[9, 10]}。sH2a亚型没有结合到肝细胞表面的天然ASGPR复合物中，而是由15nt编码的5-aa序列切割致蛋白水解和整个sH2a胞外域的分泌。因此，sH2a是ASGPR蛋白的一种可溶性分泌形式，存在于人类血液中^[11]。ASGPR H2b或H2c亚型不被蛋白水解切割并与H1亚基低聚以在肝细胞上形成天然人ASGPR^[12]。简而言之，ASGPR蛋白中H1亚基与H2b以低聚形式位于肝细胞膜上，而sH2a则位于人类血液中。

因肝细胞特异性表达的ASGPR的表达水平与肝细胞去分化、慢性饮酒、肝纤维化和肝硬化、肝癌等肝脏疾病显著相关，那么ASGPR的可溶性分泌于血浆中的sH2a的蛋白表达是否(fou)也以(yi)(yi)类似(si)的(de)方式被(bei)调(diao)控，并且(qie)可以(yi)(yi)成为肝(gan)细胞功(gong)能和(he)纤维化的(de)独(du)特的(de)非侵入(ru)性标(biao)志物的(de)可能性呢？

ASGPR(去唾(tuo)液酸(suan)糖蛋白受体)在(zai)肝细胞上(shang)大量存在(zai)，在(zai)肝外(wai)组织几乎没有表达^[1]，用于清除血(xue)浆中的去唾液酸血(xue)清类黏糖蛋(dan)白(bai)^[2]。若肝(gan)脏发(fa)生(sheng)异常，如肝(gan)细胞去分化(hua)^[3]、饮(yin)酒^[4]以及(ji)肝纤维化和(he)肝硬化^[5]，ASGPR的(de)表达水平会明显发(fa)生变化。在肝硬化患(huan)者中，ASGPR的(de)受(shou)体(ti)活性仅为健(jian)康个体(ti)的(de)四(si)分之一(yi)，而在肝癌(ai)患(huan)者中，ASGPR的(de)受(shou)体(ti)活性可以忽略(lve)不计。尸检样本(ben)显示，ASGPR受(shou)体(ti)活性的(de)异(yi)常(chang)主要是由于ASGPR在肝脏细胞(bao)的(de)分布(bu)(bu)异(yi)常(chang)所致，健(jian)康个体(ti)中，ASGPR主要分布(bu)(bu)于肝细胞(bao)的(de)窦(dou)状(zhuang)隙面，肝细胞(bao)面不太明显，而胆小管面(mian)则完(wan)全(quan)没(mei)有(you)。肝硬化患(huan)者(zhe)中(zhong)，ASGPR受体主要位(wei)于胆(dan)小(xiao)管面(mian)，而(er)在窦状隙(xi)面(mian)和(he)肝细胞(bao)面(mian)的分布显(xian)著降低(di)。

既有研究显示，sH2a的表达水平在健康个体中的水平惊人的恒定。Gerardo Z Lederkremer等使用ELISA测定血液中的sH2a的表达水平，发现在年龄范围分布很广的健康的男性和女性的个体中，sH2a的表达水平非常恒定。

图1: 健康个体中(zhong)血清sH2a表达水平恒定

在肝硬化(hua)和肝炎患者中(zhong)，sH2a的表(biao)达(da)水平相较(jiao)于健康个体，明显发生变化(hua)，并(bing)明显偏离健康人的表(biao)达(da)阈(yu)值^{[6, 7]}。Elena Veselkin等(deng)针对不(bu)同肝纤(xian)维化分期(qi)的丙型肝炎患者(zhe)(zhe)，测(ce)定了sH2a对于(yu)肝炎患者(zhe)(zhe)肝纤(xian)维(wei)(wei)化分期(qi)的(de)诊断价(jia)值，研究结果显(xian)示，随肝脏(zang)纤(xian)维(wei)(wei)化分期(qi)的(de)提高(gao)，血清中sH2a的(de)表达水平(ping)越来越明(ming)显(xian)的(de)偏离(li)正常值范围^[7]。

在(zai)中(zhong)、重型肝炎和肝硬(ying)化患者(zhe)中，肝细胞(bao)内的(de)线(xian)粒体(ti)(ti)也遭到(dao)了破坏，AST从(cong)线(xian)粒体(ti)(ti)漏出(chu)，因此表现出(chu)AST的(de)明(ming)显(xian)升高。但现有研究显(xian)示，AST在(zai)丙型肝炎经肝穿刺活检证实的(de)纤维化分(fen)期(qi)为F0~F2期(qi)的(de)患者(zhe)中，有一半的患者AST表达水平处在正常值的范围内，而在纤维化分期为F3期的肝炎患者中，仍有40%的患者表现为AST的表达水平正常。在丙型病毒性肝硬化患者中有约20%的患者AST表达水平正常^[8]。

由于纤(xian)维(wei)化(hua)阶段(duan)是全(quan)因和肝脏(zang)相关死(si)亡率的(de)(de)主要(yao)决定因素，因此对纤(xian)维(wei)化(hua)严重程度的(de)(de)无创评估对于肝损伤患者(zhe)的(de)(de)管理至关重要(yao)。目(mu)(mu)前已经(jing)开发了基于临床和生化(hua)变量(liang)的(de)(de)几种(zhong)非侵入(ru)性算法来检测肝炎(yan)患者(zhe)的(de)(de)纤(xian)维(wei)化(hua)分期(qi)，包(bao)括NFS、FIB-4、APRI等。但是，目(mu)(mu)前模型(xing)主要(yao)的(de)(de)缺点包(bao)括早(zao)期(qi)纤(xian)维(wei)化(hua)阶段(duan)检测的(de)(de)准确性低，以及未确定结果的(de)(de)患者(zhe)比(bi)例高（30%），高NPV（阴性预测值），但PPV（阳(yang)性预测(ce)值）很低(di)。因此(ci)，目前(qian)的(de)肝无创(chuang)血液检测(ce)的(de)最(zui)大价值是用于(yu)排(pai)除(chu)没有(you)晚(wan)期纤维(wei)化的(de)受试者，从而避免不必要(yao)的(de)肝活检^[9]。

2023年(nian)7月(yue)27日，为真生(sheng)物首创肝(gan)损新指标(biao)sH2a试剂盒获(huo)批（注册证号：琼械(xie)注准20232400054）上市(shi)。