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原(yuan)创 青(qing)栎 医曜

    世人皆(jie)知“药王(wang)”礼来是以GLP-1发家，但却鲜有人知晓，礼来近9000亿美(mei)元市(shi)值(zhi)背后(hou)，其阿尔兹(zi)海默症(zheng)（简称AD）的研究也贡献了不(bu)低的市(shi)场估值(zhi)。

    礼来之所以能够(gou)在(zai)市(shi)值(zhi)上领先(xian)于诺和诺德，除减肥(fei)神药替尔泊肽的加速放量(liang)外，更核心的原(yuan)因在(zai)(zai)于(yu)长(zhang)久以来在(zai)(zai)AD领(ling)域的持续钻研。实际上，在(zai)(zai)过去五年中，每(mei)当礼来在(zai)(zai)AD领(ling)域有(you)所突(tu)破(po)后，都会提振(zhen)公司股价(jia)的上涨(zhang)。

    7月2日，礼(li)来研(yan)发的Kisunla（Donanemab）获FDA批准用于(yu)治疗(liao)早期症状性阿尔茨海默病，正(zheng)式踏入了AD这(zhei)个千亿美元潜力(li)市场的大门，并将(jiang)与渤(bo)健展开(kai)正(zheng)面(mian)交(jiao)锋。礼来终于(yu)挥(hui)出了手中(zhong)的“第二把剑”。

    礼来布(bu)局AD，这曾(ceng)被视为(wei)是(shi)一(yi)个“唐(tang)吉(ji)坷德”式的行为(wei)。

    尽管AD已经被发现百余年(nian)，但人类却始(shi)终无法找到攻克它的(de)方(fang)式。目前(qian)，全球(qiu)约有5000万(wan)AD患(huan)者(zhe)，随着全球(qiu)人口老龄化的(de)加剧(ju)，预计到2050年(nian)时，这个(ge)数字将(jiang)会达到1.3亿。随着年(nian)纪的(de)增长，罹(li)患(huan)AD的(de)概率(lv)越高，85岁老人患(huan)AD的(de)概率(lv)超过(guo)30%。可(ke)以说(shuo)，AD是一(yi)个(ge)与我(wo)们每一(yi)个(ge)人都息息相关的(de)疾病。

图：衰老与阿尔茨海默(mo)病，来源(yuan)：西部证券

    在2021年(nian)之前，美国FDA仅(jin)批准过6种(zhong)治疗AD的(de)药(yao)物，且这些药(yao)物都只能改善患者的(de)症(zheng)状(zhuang)，不能减轻AD的(de)病(bing)理性变化(hua)，更不能逆转或减缓已经(jing)发(fa)生的(de)疾病(bing)进程(cheng)，此外这些药(yao)物还存在诸多的(de)副作用。

    庞大的(de)(de)(de)用户基数(shu)，神秘的(de)(de)(de)发(fa)病机(ji)制，激发(fa)了无数(shu)科学家的(de)(de)(de)好胜心，因此(ci)(ci)攻(gong)克AD也成为(wei)(wei)医药产业极为(wei)(wei)重要(yao)的(de)(de)(de)一个课题。为(wei)(wei)了找到问题的(de)(de)(de)答案(an)，无数(shu)药企投入大量的(de)(de)(de)时间(jian)与金钱，但最(zui)终(zhong)却始(shi)终(zhong)没有收获(huo)，甚至连(lian)其发(fa)病理论都难以摸清，因此(ci)(ci)AD一度被称为(wei)(wei)药企“研发(fa)黑洞”。

    在这一众药(yao)企(qi)中，礼来可(ke)谓是最执着(zhe)的一个。早(zao)在上世(shi)纪(ji)90年代，礼来就开始投(tou)身于AD药(yao)物研发。

    1992年，英国科(ke)学家约翰·哈迪在《‌科(ke)学》‌杂志上发表了“Aβ级联假说”。这种假说认为Aβ沉积是(shi)一(yi)系列分子事件(jian)的主(zhu)要触发因素(su)，这些(xie)事件(jian)导致(zhi)产(chan)生(sheng)过度磷(lin)酸化tau蛋白寡聚体，从而导致(zhi)神经元凋亡机制的激活，最(zui)终导致(zhi)AD发生(sheng)。在这套(tao)理(li)论体系下，“Aβ是(shi)杀(sha)手，tau是(shi)吸烟枪，神经元是(shi)受害者”。

    “Aβ级联假(jia)说”给AD药物研发提供(gong)了新的(de)(de)思路，礼来科学家根据这一假(jia)说，设计了一种针对可溶性β-淀粉样(yang)蛋白(bai)的(de)(de)单克隆抗体——Solanezumab，并在2002年(nian)(nian)于(yu)《Nature Neuroscience》中公开了他们的(de)(de)研究成果(guo)。然而，在经(jing)历十(shi)年(nian)(nian)的(de)(de)漫长(zhang)临(lin)床研究后，这款药物还是在2012年(nian)(nian)被证实无(wu)效，最终(zhong)倒在III期临(lin)床试验中。

    面对失(shi)败，礼(li)来并未(wei)完全(quan)丧失(shi)信心，他们认为Solanezumab的机制没有(you)问题(ti)，虽(sui)然(ran)无(wu)法治疗(liao)轻中度AD患者(zhe)，但可能对处于疾病(bing)早期阶段的AD患者(zhe)有(you)效(xiao)。于是礼(li)来启动了新的临床研究(jiu)，在那些大脑(nao)中已出现(xian)β-淀粉样蛋白斑块但尚未(wei)出现(xian)症状的早期AD病(bing)患者(zhe)身上测试Solanezumab，共1100名患者(zhe)接受Solanezumab或安慰剂(ji)治疗(liao)4.5年(nian)。

    现实总是残酷(ku)的。2016年11月，礼(li)来公布临床(chuang)试验结(jie)果：Solanezumab并没(mei)能(neng)达到预期的理想效果，最终(zhong)试验失(shi)败。到此(ci)时为止，礼(li)来已经合(he)计为Solanezumab投入了(le)(le)超30亿(yi)美元，然而却(que)换(huan)来了(le)(le)个寂(ji)寞，消息传出后礼(li)来股价当日重挫16%。再加上(shang)当时礼(li)来核心药物(wu)胰岛素销量下降，市场中甚至(zhi)传出礼(li)来将(jiang)被其(qi)他巨(ju)头(tou)吞(tun)并的传闻。

    Solanezumab只是(shi)无数AD药物研发失败(bai)的一个缩影。根据(ju)美国(guo)药物生产与研发协会发布的研究报告，2000-2017年(nian)，全球累计投(tou)(tou)入(ru)在AD上的研发费用投(tou)(tou)入(ru)超过(guo)6000亿美元，失败(bai)的临床(chuang)药物超过(guo)300种，失败(bai)率高达99.6%，其中不(bu)乏默沙东、辉瑞、罗氏等跨国(guo)大药企的惨败(bai)。

图：近(jin)十年全(quan)球部(bu)分(fen)失败的AD药物，来源(yuan)：凯莱(lai)英

    面(mian)对AD这个“研(yan)发(fa)黑(hei)洞(dong)”，礼来(lai)坦(tan)然接受了Solanezumab的(de)失败，但却(que)并(bing)没有放弃对于这一疾病的(de)研(yan)发(fa)。在Donanemab获批之前，礼来(lai)已(yi)经在AD适应症上投入超过80亿美元(yuan)的(de)研(yan)发(fa)费用。

    礼来深知AD领域的困难，因此它并没有将(jiang)全部(bu)资源梭(suo)哈(ha)在Solanezumab之上，而(er)是采(cai)取了产(chan)品(pin)“赛马”的矩阵布局(ju)方式。

    除了Solanezumab，礼来(lai)还同时布局了Donanemab、Semagacestat、Lanabecestat和Remternetug等几(ji)款AD药物(wu)。虽(sui)然其中的(de)Semagacestat和Lanabecestat分别于(yu)2010年和2018年宣告失(shi)败(bai)(bai)，让礼来(lai)公司(si)内部对是(shi)否要坚持“Aβ级联假说”路线产生动摇，但最终礼来(lai)还是(shi)选择了坚持。在汲取失(shi)败(bai)(bai)经验后，礼来(lai)将研发重(zhong)点转向清除沉积斑块的(de)抗体(ti)，而Donanemab就是(shi)这样(yang)一款产品。

    在(zai)礼来AD研发体系中，Ronald DeMattos博(bo)士是(shi)关键(jian)(jian)人物(wu)(wu)。他于2002年加(jia)入公(gong)司，投身于Solanezumab的(de)研发工作。在(zai)研发Solanezumab的(de)同时，DeMattos博(bo)士就着手(shou)开始研究Solanezumab的(de)“升级(ji)版本”。在(zai)研究的(de)过程中，DeMattos博(bo)士在(zai)淀粉样斑块(kuai)中发现(xian)了(le)(le)一种特定的(de)环(huan)状(zhuang)结构(gou)N3pG，这为(wei)药物(wu)(wu)靶向(xiang)递(di)送(song)提供了(le)(le)关键(jian)(jian)的(de)靶点(dian)，新的(de)抗体Donanemab就此诞(dan)生。

    尽管礼来(lai)找(zhao)到了最终的目标，但验证Donanemab的过程(cheng)还是充满坎坷。

    ;临床前(qian)阶段还算顺利，DeMattos花费了4年时间(jian)，培育出斑(ban)块(kuai)水(shui)平与患病人群相似(si)的小鼠，Donanemab成功使小鼠大(da)脑(nao)中的淀粉样(yang)斑(ban)块(kuai)水(shui)平急剧下(xia)降。

    可(ke)到了2011年，Donanemab开(kai)始进入临床I期，但来(lai)自第一阶段(duan)的(de)数据却让这个项目险些流产。数据显示，超过90%的(de)患者(zhe)都对Donanemab产生了抗(kang)药抗(kang)体，研究人员担心这种免疫(yi)反应会阻碍药物进入大脑。

    好(hao)在礼(li)来通过(guo)放(fang)射性分子结合PET扫(sao)描的(de)方法检测(ce)沉积(ji)(ji)斑块(kuai)，发(fa)现该药物并没(mei)有受到(dao)免疫(yi)反(fan)应的(de)影(ying)响，单次输注Donanemab 即可减(jian)少患者(zhe)(zhe)脑部(bu)的(de)沉积(ji)(ji)斑块(kuai)，多(duo)次给药的(de)许(xu)多(duo)患者(zhe)(zhe)脑部(bu)斑块(kuai)完全(quan)被清(qing)除。这一结果让礼(li)来的(de)研(yan)发(fa)人员(yuan)无(wu)比(bi)振(zhen)奋，开(kai)始全(quan)力(li)推动Donanemab上市。

    2021年(nian)1月，礼来宣布顺利地完成II期(qi)临床(chuang)试验，结果显示(shi)，Donanemab在18个月内将某(mou)些早期(qi)阿尔茨海默病患者(zhe)的(de)认知和功能下降速度(du)减(jian)缓(huan)了(le)35%。但由(you)于(yu)其二(er)期(qi)临床(chuang)试验入组患者(zhe)仅(jin)有94人，而FDA特别(bie)要求礼来提供至(zhi)少(shao)100名接受过12个月持续(xu)治疗的(de)患者(zhe)数据，因此Donanemab被拒绝提前批准。

    然而，此时卫材和渤健联合(he)开发的AD新药仑卡奈单抗(kang)（Leqembi）于2023年1月获得FDA加速批(pi)准(zhun)，7月获FDA完(wan)全批(pi)准(zhun)，成为全球首个(ge)能延缓AD进程的(de)药物(wu)。虽然礼(li)来未能在“FIC”竞争中取(qu)胜，但“后(hou)发先至”却是其一贯的(de)战略(lve)。

    2023年(nian)7月，礼来宣布了Donanemab的最新(xin)完整III期(qi)临床数据。与(yu)安慰剂相比(bi)，接受Donanemab治疗(liao)18个月内，早期(qi)患者的认知与(yu)功能下降速度(du)减缓了35%。在(zai)轻度(du)认知功能障碍的患者(zhe)中(zhong)效果更加明显，减缓幅度(du)超过了50%，并且(qie)72%的患者(zhe)在使用该药(yao)物一(yi)年左右就可(ke)以基本清除所有斑块。

图：Donanemab的III期(qi)临床数据，来源：太平洋证券

    从临床研(yan)究数据(ju)来看，Donanemab的疗效更优于(yu)Leqembi。Leqembi在18个月内使阿尔茨海默病患者的认(ren)知和功能下降速度减缓了(le)27%。且(qie)Leqembi是(shi)每两周(zhou)给药一次，Donanemab每四周(zhou)给药一次。

    与(yu)其说(shuo)Donanemab是在疗效(xiao)上(shang)胜过(guo)了Leqembi，倒(dao)不如(ru)说(shuo)礼来在AD领域的准备更加充分(fen)。

    基于(yu)优异的III期临床(chuang)数据，礼来于(yu)2023年(nian)第二季度(du)再次向(xiang)FDA递交了Donanemab的上(shang)市申请。

    FDA本应(ying)在今年第(di)一(yi)季度对该(gai)(gai)申请作出审(shen)批(pi)决(jue)定(ding)，但在今年3月(yue)8日(ri)，FDA决(jue)定(ding)推迟(chi)Donanemab药(yao)物的(de)上(shang)(shang)市批(pi)准，并将组织外部(bu)专(zhuan)家会(hui)议讨论该(gai)(gai)药(yao)物的(de)安(an)全性(xing)和有(you)效性(xing)，为该(gai)(gai)药(yao)上(shang)(shang)市蒙上(shang)(shang)了阴影，当(dang)天(tian)礼来股价跌(die)了2.31%。III期临床数据显(xian)示(shi)，31.4%受治(zhi)疗者(zhe)出现(xian)了大脑微出血，明显(xian)高于安(an)慰剂组的(de)13.6%，另外有(you)3名实验患者(zhe)的(de)死亡与治(zhi)疗有(you)关。

    直至今年6月(yue)(yue)10日(ri)，FDA 独(du)立科学顾问(wen)委(wei)(wei)员会(hui)进行审查(cha)，根据II期(qi)和III 期(qi)临(lin)床(chuang)试验的(de)结果(guo)，委(wei)(wei)员会(hui)就两个具体问(wen)题进行了(le)投票。最终，委(wei)(wei)员会(hui)以11:0的(de)票数一(yi)(yi)致赞同(tong)该药物的(de)有(you)效(xiao)性，并(bing)一(yi)(yi)致赞同(tong)其获益(yi)大于风险。至此，礼来(lai)守(shou)得(de)云开(kai)见月(yue)(yue)明。

    7月2日，礼(li)来宣布新(xin)药Donanemab获FDA批准(zhun)，用于(yu)治疗早期症状性AD，包括轻(qing)度认知(zhi)障碍(ai)（MCI）患(huan)者(zhe)(zhe)及患(huan)有轻(qing)度痴(chi)呆阶段(duan)的(de)AD患(huan)者(zhe)(zhe)。Donanemab的(de)成功获批为AD患(huan)者(zhe)(zhe)提(ti)供了一种(zhong)新(xin)的(de)治疗选择(ze)，再(zai)次验证了Aβ假说(shuo)的(de)有效性，鼓舞了正在研(yan)究的(de)AD治疗药物项目，为未来基于(yu)β淀粉样(yang)蛋白(bai)的(de)药物研(yan)发指明了方向。

    同时，Donanemab获(huo)批意味着礼来(lai)三十余年(nian)来(lai)在AD领域的持续投入初次获(huo)得回报(bao)。与Leqembi相(xiang)比，Donanemab是首个且唯(wei)一(yi)有限(xian)疗程(cheng)的淀(dian)粉(fen)样(yang)斑(ban)块靶向疗法(fa)，当患者达(da)到一(yi)定的淀(dian)粉(fen)样(yang)斑(ban)块清(qing)除率，即可停止用药(yao)，Leqembi则没(mei)有相(xiang)关停药(yao)方(fang)案。目前Donanemab美(mei)国售价为(wei)695.65美(mei)元(yuan)/瓶，单年(nian)治疗费(fei)用为(wei)3.2万美(mei)元(yuan)；相(xiang)比之下，Leqembi年(nian)治疗费(fei)用为(wei)2.65万美(mei)元(yuan)。

    今(jin)年(nian)一季(ji)度(du)，Leqembi实现(xian)营收1900万(wan)(wan)美元(yuan)，远(yuan)高于分析师(shi)平均预期的 700 万(wan)(wan)美元(yuan)，这款药物或将(jiang)成(cheng)为(wei)渤健未来的营收支柱。数据更(geng)(geng)好(hao)的Donanemab无疑潜力更(geng)(geng)大，甚(shen)至有机会(hui)成(cheng)为(wei)一款药王级产品，极(ji)有可能成(cheng)为(wei)下一个类似减肥药（GLP-1）的热点(dian)。

    更(geng)为关(guan)键的是，Donanemab还只是礼(li)(li)来迈(mai)向AD领域的第(di)一步，后(hou)续礼(li)(li)来仍有多款矩阵(zhen)产品(pin)(pin)正在推(tui)进(jin)中，礼(li)(li)来不会(hui)满足于阶段(duan)性的胜(sheng)利，它(ta)会(hui)继续不断(duan)对(dui)产品(pin)(pin)进(jin)行升级(ji)迭代。

    Remternetug就(jiu)是礼来开(kai)发(fa)的另一款AD药(yao)物(wu)，即(ji)下(xia)(xia)一代N3pG淀粉样(yang)蛋白(bai)抗体(ti)，该药(yao)物(wu)采用静脉注射、皮下(xia)(xia)给药(yao)等灵活给药(yao)方(fang)式。I期(qi)临床试验(yan)结(jie)果显示，Remternetug可快速(su)清(qing)除(chu)斑块，给药(yao)169天后，24例受试者(zhe)中有(you)18例淀粉样(yang)蛋白(bai)实现了清(qing)除(chu)，预计2025年10月完成III期(qi)试验(yan)。

    如今的“药王”礼来手中已经握着两把剑，一把是“GLP-1”药物，在糖尿病领域和减肥领域大杀四方，让后来者难以望其项背；另一把就是AD治疗药物，艰难打磨三十余年，在利剑出鞘的那一刻，短期内恐难有人撼动礼来医药王者之位。